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α-干扰素为何可用于治疗新型冠状病毒肺炎?

2020-03-12

      编者按:聚乙二醇干扰素α现在作为慢乙肝临床治愈的主要药物,受到肝病医生的广泛关注。在关注此次新型冠状病毒肺炎的治疗方案时,我们发现在国家卫生健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室联合印发《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中将α-干扰素作为抗病毒治疗的主要药物之一,并在试行第五版中强调目前没有确认有效的抗病毒治疗治疗方法,可试用α-干扰素雾化吸入,并增添了相当剂量的说法。


        一、目前新冠肺炎是否有特效药,要等多久? 从2003年SARS,到2012年的MERS,直至2019-nCoV的爆发,患病人数和死亡人数仍然在快速攀升的今天,人们下意识的问题都会是——“什么时候有特效药?”“什么时候有疫苗?然而现在我们能做的似乎只有隔离。 我们最近看到了不少关于新冠病毒肺炎治疗药物的新闻报道。举几个例子: l 北京卫健委表示一种针对艾滋病的特效药克立芝(洛匹那韦/利托那韦)可能对新冠病毒肺炎有效,这种药物也已经进入了国家卫健委的诊疗方案。 l 中科院上海药物所、武汉病毒所联合发现双黄连可以抑制新型冠状病毒。导致一夜之间双黄连售罄。而抑制并不等于预防和治疗,抑制作用仅仅是体外的初步研究发现,还需要通过临床试验来证实。 l 美国吉利德(Gilead)公司的瑞德西韦对于新冠病毒肺炎的治疗有奇效,实际上,瑞德西韦还没有在任何一个国家获得批准上市,它的安全性和有效性也需要进一步检验。2月4日下午,瑞德西韦已经运到国内,将由中日友好医院副院长曹彬教授牵头,在武汉地区开展治疗新冠肺炎的临床试验。 世界卫生组织表明:到目前为止,还没有专门用于预防和治疗新型冠状病毒的药物。

       总的来说,药物和疫苗开发都包括三个无可替代的环节:临床前研究-人体临床试验-正式推广应用。临床前研究-人体临床试验环节会淘汰掉超过99%的候选药物。新药及新疫苗的研发,在真实世界中,常常需要10年以上的漫长时间。即便是因为紧急卫生事件,在某些环节做加速或者省略,也要花几年时间。因此新药的研发是一个长期且曲折的过程。 目前,在中国临床试验注册中心,我们发现已有30多项新型冠状病毒的临床研究。包括干扰素α、糖皮质激素、中药等。这些研究都刚开始启动,到上市应用还需要较长时间。因此,现阶段的大量的感染患者应积极应用已有药物和手段进行治疗。我们也看到了,治愈病例已超过2000,也说明了现有治疗方案的有效性。 二、α-干扰素为何能作为抗病毒药物来治疗呼吸道相关疾病? 我们发现α-干扰素不仅作为此次新型冠状病毒感染的肺炎的抗病毒治疗方案推荐[1],在刚发布的《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识(第一版)》中,α-干扰素也是作为抗病毒治疗推荐。并指出早期使用可降低病毒载量,有助于减轻症状,缩短病程[2]。 通过对呼吸疾病的关注,我们发现α-干扰素在常见呼吸道疾病中的抗病毒治疗的应用也已很广泛,特别是在儿童的使用已十分普遍。如: l 《儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识》中,呼吸道合胞病毒感染的毛细支气管炎的治疗,α-干扰素为常用抗病毒药物[3]

       1.《毛细支气管炎临床路径》推荐干扰素进行抗感染治疗[4]


        2.《儿童雾化中心规范化管理指南》提出对于毛细支气管炎的治疗,α-干扰素为抗病毒治疗常用药物。

       3.α-干扰素能作为呼吸道疾病的抗病毒治疗药物,主要是因为: 1. 干扰素具有抗病毒和免疫调节的双重作用机制 一方面,干扰素通过和细胞表面I型干扰素受体结合,激活JAK/STAK信号转导通路,最终激活约300多种的干扰素刺激基因(ISG),大量合成抗病毒蛋白,针对病毒的生命周期不同靶点发挥抗病毒作用。其中抗病毒蛋白包括2,5-寡腺苷酸合成酶,蛋白激酶,磷酸二酯酶等,这些蛋白可通过降解病毒mRNA或者干扰病毒蛋白质转录和翻译,从而抑制病毒复制。另一方面,干扰素α通过增强细胞免疫功能发挥抗病毒作用[5,6]


       4. 呼吸道感染患者缺乏内源性干扰素 患者受到呼吸道相关病毒感染后,大多数患者免疫功能会低下,产生干扰素的能力下降,体内干扰素水平极度降低[7]




       5.另外有研究表明[8],雾化吸入大量糖皮质激素可降低患者体内自身抗病毒干扰素的产生;同时,大多数病毒性下呼吸道疾病临床上会使用糖皮质激素,为了规避糖皮质激素带来的不利因素,外源性吸入干扰素是必要的。



        6. α-干扰素治疗病毒学肺炎疗效佳 常见的呼吸道病毒包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、副流感病毒和鼻病毒等。新发现病毒有人类偏肺病毒、博卡病毒、新型冠状病毒、人禽流感病毒等[9,10]。一项研究中发现各种呼吸道疾病中由病毒导致的占比情况如下,其中毛细支气管炎和间质性肺炎的病原中病毒的占比分别高达58.28%和41.47%[9]



       7.多项研究证实α-干扰素治疗病毒相关肺炎疗效优于常规疗法。例如一项α-干扰素治疗小儿毛细支气管炎的多中心相关研究显示,雾化吸入α-干扰素治疗小儿毛支气管炎显著提高痊愈率和总有效率,且雾化吸入大剂量α-干扰素治疗小儿毛细支气管也能显著缩短主要症状和体征的消失时间[11]



       8.有研究显示α-干扰素联合布地奈德和异丙托溴铵雾化吸入治疗小儿病毒性喘息型支气管肺炎疗效更佳[12]



       一项纳入包括非呼吸道合胞病毒性肺炎,毛细支气管炎、呼吸道合胞病毒肺炎、反复呼吸道感染等呼吸道疾病患者的相关研究显示干扰素α-2b雾化吸入治疗婴幼儿呼吸道疾病的疗效优于常规疗法。干扰素组呼吸道疾病患儿的发热时间、哮喘消失时间和咳嗽消失时间较对照组显著缩短(P<0.05),肺部啰音消失时间和住院时间极显著缩短(P<0.01)。干扰素组患儿的治愈率和总有效率显著高于对照组(76.19% vs 42.10%,100.00% vs 89.47% ;P<0.01)。干扰素组所有患儿均未发生明显不良反应[13]



       还有研究证实,α-干扰素雾化吸入治疗病毒性肺炎疗效显著优于利巴韦林[14]



       三、α-干扰素治疗新冠肺炎的用法用量? 国家卫生健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室联合印发《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中指出:可试用α-干扰素雾化吸入(成人每次500万U或相当剂量,加入灭菌注射用水2ml,每日2次)[1] >α-干扰素是临床常用的广谱抗病毒药物,分为普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α两类,两者的剂量换算应以达到同等治疗效果为前提,在同样治疗周期内所需的药物总量进行换算。以病毒性肝炎适应症的给药剂量为依据,普通干扰素α每次500万至600万IU,隔日一次,每周给药总量为1750万至2100万IU;40kD聚乙二醇干扰素α每周给药一次,每次180μg。以此换算,1000万IU普通干扰素α在体内的药效相当于90μg 40kD聚乙二醇干扰素α。新冠肺炎使用中,普通干扰素α雾化吸入500万U,每日2次,那么若使用40kD聚乙二醇干扰素α雾化,则90μg/日即可。

参考文献: 

      [1] 国家卫健委. 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版). 2020-2-4.

      [2] 姜毅, 徐保平, 金润铭,等. 儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识(第一版)[J]. 中华实用儿科临床杂志. 2020, 35(2): 81-85.

      [3] 洪建国,陈强,陈志敏等. 儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识[J]. 中国实用儿科杂志. 2012, 27(4): 265-269.

      [4] 毛细支气管炎临床路径(2010年版)[J]. 中国社区医师, 2011, 27(15): 15.

      [5] Samuel CE. Antiviral actions of interferons[J]. Clin Microbiol Rev, 2001, 14(4): 778-809, table of contents.

      [6] Sadler AJ, Williams BR. Interferon-inducible antiviral effectors[J]. Nat Rev Immunol, 2008, 8(7): 559-568.

      [7] Roberts NJ, Jr., Hiscott J, Signs DJ. The limited role of the human interferon system response to respiratory syncytial virus challenge: analysis and comparison to influenza virus challenge[J]. Microb Pathog, 1992, 12(6): 409-414.

      [8] Simpson JL, Carroll M, Yang IA, et al. Reduced Antiviral Interferon Production in Poorly Controlled Asthma Is Associated With Neutrophilic Inflammation and High-Dose Inhaled Corticosteroids[J]. Chest, 2016, 149(3): 704-713.

       [9] 孙秋凤, 严永东, 陈正荣, et al. 下呼吸道感染性疾病7794例病原分布研究[J]. 中国实用儿科杂志, 2014, (03): 214-217.

      [10] 儿童社区获得性肺炎诊疗规范(2019年版)[J]. 临床医学研究与实践, 2019, (06): 201.

      [11] 赵德育, 刘红霞, 刘峰, et al. 雾化吸入重组人干扰素α2b治疗小儿毛细支气管炎有效性和安全性的随机对照多中心研究[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2016, 31(14): 1095-1100.

      [12] 蔡利萍, 宋海燕, 王彬. 干扰素联合布地奈德+异丙托溴铵雾化吸入治疗小儿病毒性喘息型支气管肺炎临床观察[J]. 湖南师范大学学报(医学版), 2017, 14(02): 158-161.

      [13] 刘玉环, 彭丽, 周兰芝, et al. 重组人干扰素α-2b在婴幼儿呼吸道疾病中的应用探讨[J]. 中国妇幼保健, 2015, (26): 4485-4487.

      [14] 孙珺, 张艳秋, 于靖波, et al. 重组人干扰素α-2b(假单胞菌)雾化吸入治疗儿童病毒性上呼吸道感染疗效观察[J]. 中国药师, 2015, (10): 1752-1754.



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