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全球病毒爆发:干扰素-α\β是理想的候选广谱抗病毒药物

2020-03-12

       编者按:病毒爆发会对全球健康构成严重威胁。而可能导致全球大流行病的严重病毒感染的爆发正在增加,如新出现的新型冠状病毒(SARS CoV-2)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV),重新出现的埃博拉病毒(EBOV)、寨卡病毒(ZIKA)及人畜共患病(禽流感H5N1)病毒感染。在没有靶向疫苗或病原特异性的抗病毒药物时,广谱抗病毒药物可以作为限制病毒的传播的首选策略。。鉴于I型干扰素在抑制DNA和RNA病毒复制周期的不同阶段的直接抗病毒作用,以及I型干扰素激活免疫细胞清除病毒感染的作用,干扰素-α/β是理想的候选广谱抗病毒药物。且在有限的临床研究中,已经证明其对严重急性病毒感染的治疗效果。


       病毒感染对全球健康构成严重威胁: 根据从世界卫生组织(WHO)收集的信息,以图像描述全球病毒爆发情况,总结全球病毒感染的影响(如下图)。在2002-2003年期间,SARS冠状病毒从中国广东爆发,蔓延到北京,香港,东南亚地区,加拿大等地;早在1976年苏丹和刚果就有埃博拉病毒(EBOV) 大爆发,这个多次出现的病毒经过变异,对病原体特异性抗病毒药物产生抗药性, 2019年刚果埃博拉病毒再次大爆发;1952年寨卡病毒(ZIKA)在非洲爆发,2007年在亚太地区再次爆发,时隔短短的8年时间,2015年寨卡病毒又危及巴西、美国和非洲地区;2012年MERS冠状病毒在沙特阿拉伯大爆发,疫情蔓延超27个国家,等等。 呈全球感染的病毒如: • 慢性乙型肝炎病毒(HBV),2015年全球慢性感染达达2.57亿人; • 慢性丙型肝炎病毒(HCV),慢性感染达7100万人; • 艾滋病病毒(HIV),2018年HIV感染达3790万人,死亡77万人; • 人乳头瘤病毒(HPV),2018年新增病例超57万人; • 1型单纯疱疹病毒(HSV-1),<50岁的感染者达37亿; • 2型单纯疱疹病毒(HSV-2),25-49岁的感染者达4.17亿。

       如图所示,CHIKV (灰色), 屈曲病毒;EBOV (红色), 埃博拉病毒; IAV (紫色), 甲型流感病毒; MERS-CoV(蓝色), 中东呼吸综合征冠状病毒; LASV (粉色), 拉沙病毒; RVFV (蓝紫色), 裂谷热病毒; SARS-CoV (黄绿色), 严重急性呼吸综合征冠状病毒; WNV (绿色), 西尼罗河脑炎病毒;YFV (棕色), 黄热病病毒; ZIKV (金色), 寨卡病毒; DENV, 登革病毒; HBV, 乙型肝炎病毒; HCV, 丙型肝炎病毒; HIV, 艾滋病病毒; HPV, 人乳头瘤病毒; HSV-1/2, 1/2型单纯疱疹病毒; PV, 脊髓灰质炎病毒。 干扰素概述: 干扰素(IFNs)是先天免疫应答和获得性免疫应答的关键效应因子,与免疫细胞亚群的发展及其对病原体、癌症和其他威胁因素应答的激活密切相关。干扰素是根据其信号通路的受体进行分类的。I型干扰素(-α, -β, -δ, -ε, -ζ, -κ, -τ, -ω) 是干扰素的三大类之一,其信号通路通过干扰素-α/β受体(IFNAR)。其余两类是II型干扰素(-γ)和III型干扰素(-λ1, -λ2, -λ3),其信号通路受体分别为干扰素-γ受体1及IL28RA 和IL10R2组成的受体复合物

      三大类干扰素其信号通过特定的受体:I型IFNs与IFN-α/β受体(IFNAR)复合物结合并激活;II型IFN(-γ)激活干扰素-γ受体1;III型IFNs信号通过IL28RA 和IL10R2组成的受体复合物。 早有研究表明I型IFNs可以有效抑制病毒地复制,并对免疫细胞亚群的发育和激活具有关键作用。基于其抗病毒和免疫调节作用,I型IFNs单独或与其他疗法相结合的联合治疗方案,已在各种慢性和急性病毒感染中进行广泛的临床研究。 I型干扰素的免疫调节作用: I型IFNs对免疫系统有多种影响,除了诱导抗病毒干扰素刺激基因(ISGs)外,还调节白细胞的发育和分化,以及参与免疫细胞的招募和激活。I型IFNs通过调节趋化因子和细胞粘附受体的表达来调控不同免疫细胞亚群的转运。I型IFNs可以调节先天和获得性免疫细胞的存活以及激活。单核细胞的细胞表面有高水平的IFNAR表达,在IFN-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的作用下,迅速分化为树突状细胞(DCs),发挥抗原呈递、启动CD4+ T辅助(Th1)细胞和激活CD8+ T细胞的作用。I型>还能调节效应T细胞和记忆细胞,也可对B细胞的免疫应答起调节作用。 I型干扰素应答的病毒拮抗作用: 干扰素诱导的抗病毒应答在很大程度上是以一种不依赖细胞的方式限制病毒感染和病毒复制来发挥其有效性,无论哪种病毒,其都发展了不同的机制来抑制I型的诱导和信号传递,以及抗病毒ISGs的活性。病毒可能在其基因组中编码多种不同的蛋白质,以针对I型IFNs诱导的抗病毒反应的不同方面,或者是单一的多功能蛋白。 I型干扰素作为广谱抗病毒药物: 在缺乏针对新出现病毒感染的靶向疫苗或为再次出现的病毒感染提供足够的疫苗时,显然需要直接抗病毒药物在大流行病期间部署。由于病毒变异后对病原体特异性抗病毒药物产生抗药性,因此还需要开发广谱多向性抗病毒药物。I型IFNs具有对任何和所有病毒感染应答的快速诱导作用,对病毒复制周期不同阶段的多向性抑制作用及其对免疫细胞清除病毒感染的激活作用,是典型的候选广谱抗病毒药物。 聚乙二醇干扰素α-2a和-2b已经获得批准治疗HBV和HCV感染,是慢乙肝和慢丙肝的一线治疗药物。并且基于PEG IFNα-2a/2b的联合治疗也广泛在临床中展开。PEG 治疗慢性戊型肝炎病毒(HEV)感染也有很好的疗效。 除了用于慢性病毒感染的临床用途外,很少考虑I型IFNs在严重急性病毒感染中的应用。在2003年SARS爆发期间,没有任何疫苗或批准的DAAs,治疗仅限于皮质类固醇、利巴韦林和支持性护理。在加拿大多伦多的一项试验性临床研究中提供的证据表明,与那些只接受皮质类固醇治疗的感染患者相比,使用IFNα治疗可以更快速地解决X射线下的肺异常和提高氧饱和度。经IFNα治疗的患者表现出较低的肌酸激酶水平,乳酸脱氢酶可以更快地恢复到正常水平,表明SARS相关的肺实质疾病有所改善。由于治疗时间短(10天),患者对IFNα治疗有良好的耐受性,不良事件最少,没有任何病毒相关症状恶化。随后利用人支气管上皮细胞进行的体外研究表明,I型治疗可直接抑制SARS CoV复制。 2013-2016年西非埃博拉病毒EBOV疫情爆发,没有批准的治疗或疫苗可用。在EBOV疾病爆发期间,几内亚的一项概念证明、单臂临床研究中,对9名感染EBOV的患者使用IFN-β药物。与只接受标准支持性护理的EBOV感染患者相比,IFN-β治疗可以更快地清除血液中的病毒、更早地解决疾病症状和更好地生存。患者对IFN-β治疗耐受性良好,无加重的疾病症状。这些初步的临床发现为进一步评估IFN-β治疗EBOV感染提供了理论依据。 I型IFNs在体外也能抑制急性甲型流感病毒(IAV)感染。细胞实验显示:用IFN-β治疗感染IAV的人肺A549细胞,以剂量依赖性的方式抑制病毒复制。在另一种急性病毒(西尼罗河病毒)感染下,I型IFNs在A549细胞外囊泡中microRNAs(miRNAs)增加,这些富集的miRNAs调节参与抗病毒和促炎反应的基因。 仓鼠在裂谷热病毒感染后,6h内给予腺病毒载体,显著降低仓鼠血清、肝脏和脾脏中的病毒载量。在小鼠接受屈曲病毒感染的前21天至24h预防性给药腺病毒载体IFN-α,可降低病毒滴度。这些体内研究为评估腺病毒载体IFN-α在疫苗和/或批准的抗病毒药物不可用时,治疗严重急性病毒感染的预防和治疗效果提供了证据。 然而,到目前为止,I型IFNs在治疗急性和慢性感染方面的临床应用仍然是有限的。鉴于I型IFNs在抑制DNA和RNA病毒在其复制周期的不同阶段具有直接的抗病毒作用,以及I型IFNs对激活免疫细胞亚群以清除病毒感染的影响,对I型IFNs作为广谱抗病毒药物进一步评估是非常必要的。

      参考文献:[1] [1] Wang BX, Fish EN. Global virus outbreaks: Interferons as 1st responders[J]. Semin Immunol, 2019, 43: 101300.

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