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【全球听说】美国国立卫生研究院(NIH)发布Trans-NIH治愈乙肝研究战略计划

2020-03-18

      2019年12月,美国国立卫生研究院(NIH)发布了Trans-NIH治愈乙肝研究战略计划,以消灭HBV及找到治愈的策略为使命。 

        12月,Lancet以社论的形式发表了对此战略计划的简要介绍。为了重振NIH的乙肝研究计划,该计划提出了三个主要优先事项:第一,更好的了解HBV的生物学,流行病学因素的影响如年龄和地理起源,以及与HIV等其他肝炎病毒共感染的相互作用;第二,通过整合分子机制、改进生物标志物分析和创建数据存储库来改进工具;最后,通过筛选、接种和更新的治疗方案来增加预防,以提高依从性并限制传播。本着发现HBsAg的精神,NIH计划调动资源及加强多学科的合作,这将会是致力于消除乙型肝炎的有前景的方法。

       概要: 据世界卫生组织(WHO)报道,全世界约有2.57亿人长期感染了乙型肝炎病毒(HBV)。美国有85万至220万人患有慢性乙型肝炎。世界范围内,只有大约10%的慢乙肝患者知道被感染。慢性感染的成年患者中,20%-30%的人会发生危及生命的并发症,例如肝硬化和肝癌。理想的治疗方式不仅可以消除HBV感染,还可以降低肝衰竭和肝细胞癌(HCC)的风险。美国国立卫生研究院(NIH)致力于消除慢性乙型肝炎,为此启动了Trans-NIH研究战略计划,这与NIH正在努力加强创新的乙肝研究以及美国国家病毒性肝炎行动计划保持一致。该战略计划提出了发展乙肝治愈方法的优先事项,并改进了疫苗接种、筛查和随访护理的战略(方框1)。 

 

      该计划是围绕三个对乙肝治愈至关重要的研究领域构建的,如下所述。 l 战略重点1:了解乙型肝炎生物学——乙肝病毒发病机制,免疫,再激活和传播的病毒和宿主因素;流行病学因素的影响,包括与其他肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)和其他微生物的共感染。 l 战略重点2:开发工具和资源——生物标志物,细胞培养和动物模型,诊断和临床研究能力。 l 战略重点3:制定治愈和预防乙型肝炎的策略——阻断HBV复制和消除HBV感染细胞的策略;促进筛查,疫苗接种和随访护理的策略;实施未来治愈方案的指南。 背景介绍: 虽然有效的乙型肝炎预防疫苗已有30多年的历史,但感染仍继续蔓延。每年约有90万人死于暴发性肝炎(急性肝衰竭)和慢性HBV感染,主要由肝硬化,肝衰竭和肝细胞癌等并发症所致。 世界范围内,由慢性HBV感染引起的HCC发病率也处于上升阶段。如今,每年由病毒性肝炎引起的死亡人数高于由HIV、结核病或疟疾引起的死亡人数,这突出表明了迫切需要更好的方式来治疗和治愈HBV感染者。 在东亚和非洲等感染率高的地区(成年人感染率超过6%),HBV感染通常是在出生或幼儿期通过接触被感染的血液或其他体液从母亲垂直传播给孩子。性接触,共用针头或其他接触被感染血液或体液的途径也能传播病毒。 出生后第1年被感染的婴儿中,80%–90%会发展为慢性感染,而在1至5岁之间感染的儿童中,慢性感染的比例降低至30%–50%。因此,提高婴儿和儿童的疫苗接种率是控制HBV流行的关键因素。与儿童相比,约有95%的成年急性HBV感染可以完全康复并且不会发展为慢性感染(图1)。 

 

      当前的治疗方案有助于控制HBV感染,但仍需多年或终生治疗。另外,高昂的治疗费用,持续监测疾病的需要以及对治疗方案的依从性都是重大负担。此外,与未感染的人群相比,治疗后的患者发生肝硬化和肝癌的风险仍然较高。从2012年发现病毒进入肝细胞所必须的牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体以来,乙型肝炎研究的最新进展已使大众乐观地认为治愈乙型肝炎是可能的。 由国家过敏和传染病研究所(NIAID)领导的Trans-NIH乙型肝炎治愈工作组(WG)的成立是为了确定NIH在支持研究以促进乙型肝炎治愈发展中的作用。工作组由下列机构的科学和政策专家组成:NIAID,国家糖尿病、消化与肾脏疾病研究所(NIDDK),国家癌症研究所(NCI),国立少数民族健康与健康差异研究所(NIMHD)和NIH主任办公室(OD)。为了寻求广泛的公众意见,工作组发布了一项信息请求(RFI),并收到了34份来自学术界,宣传组织,行业,政府,临床试验网络和非营利组织的回复。 预计三个优先领域的进展是相互依存和相辅相成的。下文概述的几个主题贯穿整个战略计划,以最大程度地利用资源并实现计划的目标(图2)。 · 建立现有的人类队列和生物反应器将有助于更好地了解乙型肝炎的基本临床表现、更好的生物标志物和诊断的发展以及推定治愈策略的评价。 · 共享资源和标准化技术将加速对HBV疾病过程复杂性的基础研究和有希望的候选药物的临床前测试。 · 广泛、多学科的生物医学合作和协调对于推进乙肝研究至关重要,对培训下一代乙肝科学家利用新兴的科学机遇也至关重要。 

 

      经过在众多HBV治愈研讨会上的讨论,工作组将将乙型肝炎治愈定义为完成有限疗程治疗后,乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的持续消失,最好伴有抗-HBs出现,且血清中HBV DNA检测不到(方框2)。工作组使用了该定义,因为它反映了可行的且与临床相关的目标。 

 

       绝对治愈意味着消除体内所有HBV DNA,这一疗效终点可能在临床上是不必要的且无法在目前技术条件下进行评估。该工作组将预防措施纳入了该计划,因为预防措施是消除HBV传播的关键因素,并且与治愈乙型肝炎有着密不可分的联系。为了有效应对HBV带来的全球公共卫生挑战,将需要与更好的筛查,更好的随访护理和更高的疫苗接种覆盖率相结合的治疗方法。 战略重点1:乙型肝炎生物学 慢性乙型肝炎的临床表现差异很大,并且可在不同阶段之间发生转换(免疫耐受,免疫活性和非活动性)。可以使用病毒复制的标志物(乙型肝炎e抗原[HBeAg],乙型肝炎表面抗原[HBsAg]和HBV DNA)和肝病标志物(如丙氨酸转氨酶(ALT)水平)来区分这些阶段。 开发治愈HBV的方法将需要对感染和疾病背后的复杂分子和免疫机制有更多的了解。阐明病毒生命周期和宿主对感染的应答相关的研究可确定干预HBV感染和疾病的潜在目标。 

 

       战略重点2:工具和资源 要实现战略重点1中概述的研究目标并促进我们对乙型肝炎生物学的理解,就需要标准化的工具和资源,包括试剂,实验室方法,动物模型和化验。生物存储库和在线平台的使用将使研究人员可以共享资源,工具,数据和样品,用于基础研究,产品测试和临床评估。需要改进的细胞培养系统以支持基础研究和产品开发,以及更好地反映人类HBV感染和相关疾病的新的动物模型。用于疾病各个阶段的生物标志物以及改进的诊断,监测和评估工具将促进HBV的基础和临床研究的发展。最后,将需要增加临床研究能力,以了解更多有关人类疾病的知识并测试治愈策略。

       战略重点3:乙型肝炎治愈和预防策略 如上所述,制定慢性HBV感染治愈的策略将包括降低相关发病率和死亡率的干预措施,并将基于对HBV生物学和急性感染中保护性免疫机制的见解。战略重点1和2中概述的模型系统、试验、生物标志物和其他资源的开发对于测试潜在的新疗法以及将有前景的方法推向临床起着至关重要的作用。实现这些目标将需要学术和行业合作伙伴之间的合作。除了治愈乙肝外,改善预防策略对于消除乙肝流行至关重要。实施世卫组织关于为所有儿童和高危成年人接种疫苗的指南将在消除乙肝病毒传播方面取得重大进展。 


       结论: NIH将利用现有机制和资源继续推进研究以找到治愈乙型肝炎的方法来解决这一严重的健康威胁。解决HBV研究中的空白,开发所需的资源和工具,将有助于制定治愈和预防乙型肝炎的战略。一项专门的策略将需要协调跨NIH研究所、中心和办事处的乙型肝炎研究,并利用现有的生物医学研究资源和投资组合来加强NIH乙型肝炎研究计划。这些工作将振兴乙型肝炎研究,并将致力于扩大对乙型肝炎生物学的认识,开发工具和资源,以促进乙型肝炎研究,并制定治愈和预防乙型肝炎的策略。 

       文章来源: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-strategic-plan-details-pathway-achieving-hepatitis-b-cure?from=timeline&isappinstalled=0

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