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指南解读︱王贵强教授:《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》更新要点和Peg-IFN-ɑ在治疗中的价值

2020-03-18

(来源:《国际肝病》编辑部)

          编者按:时隔四年,我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》(以下简称“《指南》”)于201912月正式见刊。《国际肝病》特邀中华医学会感染病学分会主任委员、北京大学第一医院王贵强教授对此次更新重点进行介绍,并就Peg-IFN-ɑ在临床治愈和降低肝癌风险方面的治疗价值分享个人观点。


        新版《指南》明确“临床治愈”定义


       与2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》相比,新版《指南》在治疗目标方面,变化不大,仍然强调通过抗病毒治疗,最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,最终目的是降低肝硬化和肝癌的发生风险,从而改善生活质量和延长生存时间。

       新版《指南》仍然保留2015年版提出的“临床治愈”的理念,即停止治疗后,HBsAg消失,同时,新版《指南》再次重申和明确了“临床治愈”的定义,我国关于“临床治愈”的定义与欧美地区学者提出的“功能性治愈(functional cure)”一致,即停止治疗后仍保持HBsAg阴性(伴或不伴抗-HBs出现)、HBV DNA检测不到、肝脏生化指标正常。

       需要强调的是,“功能性治愈”实际是误用于乙型肝炎的名词。“功能性治愈”的概念来源于艾滋病,是指患者通过有效的抗病毒治疗,持续抑制HIV复制,CD4细胞不会被破坏和减少,不会出现免疫功能的缺陷,就不会有疾病进展的风险,称为“功能性治愈”,免疫功能保持良好状态。所以,在艾滋病治疗方面,提出“功能性治愈”是合适的。但是,慢性乙型肝炎不是功能性的问题,所谓“功能性治愈”,是HBsAg消失和持久控制,与艾滋病的“功能性治愈”是完全不一样的理念。

       由于国外已经应用这一概念,并且已经根深蒂固,为了与国际接轨,包括发表文章和学术交流,我们也沿用这一名词。但是,实际上,“功能性治愈”用于乙型肝炎是不合适的。大部分专家认可新版《指南》应用“临床治愈”这一名词,相当于国外“功能性治愈”的提法。


       新版《指南》放宽治疗适应证,强调积极干预


      在慢性乙型肝炎的治疗适应证方面,新版《指南》变化很大,放宽了抗病毒治疗的适应证,目的是使应该接受治疗的患者不要漏掉,使更多患者受益。

      1、新版《指南》为何放宽适应证?

      以往严格掌握乙型肝炎治疗的适应证,出自几方面的考虑:并非所有乙型肝炎患者都需要立刻治疗,免疫耐受期慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态人群发生疾病进展的风险较小;同时,免疫耐受期患者使用非首选药物治疗,发生耐药的风险较大,对后续治疗不利。

      所以,之前严格把控乙型肝炎治疗的适应证,免疫清除期的患者才开始治疗。因为乙型肝炎是一种免疫介导性疾病,所谓免疫清除期,就是机体的免疫开始活化,开始清除病毒,这个阶段,启动抗病毒治疗的效率是最高的,而免疫耐受期患者启动抗病毒治疗的话,耐药风险会加大,效果也不好。

      但是,新版《指南》强调强效、低耐药药物的选择,不再建议应用其他非首选药物,所以,耐药风险非常低,或者可以忽略不计。此外,目前我国的核苷(酸)类似物非常便宜,价格不是问题,抗病毒治疗药物的可及性大大提高。所以,现阶段应该强调扩大适应证。

      2、新版《指南》强调更加积极的抗病毒治疗

新版《指南》强调了积极治疗干预的策略:在适应证方面,只要病毒量检测阳性,转氨酶持续或反复异常,排除其他原因导致的转氨酶升高,建议抗病毒治疗,并且对病毒载量阳性没有设置下限,例如未要求>1000 IU/mL2000 IU/mL,或者>100200 IU/mL,患者的病毒量也可能只有20 IU/mL,只要持续或反复转氨酶升高,考虑是乙型肝炎所致,并且排除其他原因,就可以抗病毒治疗。与之前相比,新版《指南》强调抗病毒治疗的理念有非常大的突破。

      当然,对上述治疗的适应证存在一些争议,确实有一部分不应该接受治疗的患者可能纳入治疗,存在几个方面的风险考虑:一是导致不有必要的药物花费,在药物经济学方面,可能不符合成本效益;二是耐药风险加大;三是副作用风险。但是,就目前应用的一线核苷(酸)类似物而言,这三个问题都不再成为问题,因为乙型肝炎是慢性进展性疾病,通过抗病毒治疗,控制病毒复制,阻断疾病进展,可以使患者得到长期收益。所以从这个角度,对乙型肝炎患者更加积极治疗的理念,并不为过。

       对于有特殊情况的一些乙型肝炎人群,也需要积极治疗,包括四组人群:

       第一组人群是HBV DNA阳性,年龄为30岁以上,转氨酶正常,有肝硬化或肝癌家族史者,建议抗病毒治疗。对于该组人群,上一版《指南》建议做无创性肝纤维化或肝穿组织学检查,再决定是否治疗,新版则直接建议抗病毒治疗,因为这些患者确实是高危人群。

       第二组人群,如果做肝穿组织学检查显示显著炎症和(或)纤维化(G2S2),则需要治疗。

       第三组人群是HBV DNA阳性,转氨酶正常,年龄30岁以上,但是没有肝硬化或肝癌家族史者。对于该组人群,建议进行无创性肝纤维化评价,或者做肝穿组织学检查,如果Fibroscan等无创性肝纤维化检测没有达到治疗标准,最好做肝穿组织学检查,决定是否需要治疗,因为该组人群中有30%左右是需要治疗干预的,如果不做肝穿组织学检查,则有可能漏掉这30%需要治疗的人群。从这个角度,对于该组人群,我们希望找证据治疗。

       第四组人群是有乙型肝炎相关肝外表现的人群,例如HBV相关性肾小球肾炎、HBV相关性血管炎等,不需要看转氨酶水平,只要病毒阳性,就需要抗病毒治疗。

此外,有四种人群,只要HBsAg阳性,就建议治疗:

       第一组人群是失代偿期肝硬化患者,与2017年美国指南的建议一致。因为HBsAg阳性,提示存在cccDNA,反映病毒复制,即使肝内存在少量病毒,仍然有发生疾病进展的风险。所以,对失代偿期肝硬化终末期病例,应该更加积极地抗病毒治疗,建议HBsAg阳性失代偿期肝硬化患者抗病毒治疗。

       第二组人群是HBsAg阳性肝衰竭患者,在上一版指南HBV相关急性、亚急性和慢加急性肝衰竭基础上,该版指南增加HBV相关慢性肝衰竭患者,如果HBsAg阳性,则建议抗病毒治疗。

       第三组人群是HBV相关肝癌人群,无论如何治疗肝癌,包括射频消融、肝动脉化疗栓塞(TACE)和外科手术切除,HBsAg阳性的肝癌患者需要抗病毒治疗,因为肝癌也是终末期肝病的一种类型。

第四组人群是应用免疫抑制剂或细胞毒药物治疗者,若HBsAg阳性,则需要抗病毒治疗预防乙型肝炎再激活。


       Peg-IFN-ɑ在乙型肝炎治疗中的地位


       新版《指南》推荐两大类药物,一类是核苷(酸)类似物,包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦三种药物,另外一类是聚乙二醇(PEG)干扰素,作为推荐。

       Peg-IFN-ɑ在慢性乙型肝炎的治疗中仍然有其重要作用,乙型肝炎是一种免疫介导性疾病,疾病的进展和免疫活化有关,实现临床治愈和持久控制有赖于机体免疫的参与。Peg-IFN-ɑ的特点为具有抗病毒作用的同时还具有免疫调节和免疫增强作用,尽管Peg-IFN-ɑ不是对所有患者都有效,但是,Peg-IFN-ɑ治疗有效的人群可以得到明确受益,从这个角度,大家意见一致,仍然将聚乙二醇干扰素继续作为一线药物推荐。

       1、如何应用Peg-IFN-ɑ治疗?

什么样的人群适合Peg-IFN-ɑ治疗呢?王贵强教授表示,年轻、病毒载量不是很高、转氨酶升高的患者人群,都应该积极考虑首选Peg-IFN-ɑ治疗,如果Peg-IFN-ɑ治疗的效果不好,再转换为核苷(酸类似物治疗。

       对于Peg-IFN-ɑ治疗,新版《指南》仍然遵循根据治疗应答调整治疗方案(RGT)的原则,即根据治疗应答,进行个体化治疗的理念。对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎,新版《指南》的推荐意见和上版指南没有变化,治疗24周时进行评估,若HBV-DNA下降<2log IU/mLHBsAg定量>20000 IU/mL,则建议停用Peg-IFN-ɑ,改为核苷(酸)类似物长期治疗;对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎,治疗12周时进行评估,若HBV-DNA下降<2log IU/mL,或HBsAg定量下降<1 log IU/mL,则建议停用Peg-IFN-ɑ。

新版《指南》新增阐述:不论HBeAg阳性还是阴性慢性乙型肝炎,延长Peg-IFN-ɑ疗程可以提高疗效,但是不宜超过96周,这也是大家的共识,确实有一部分患者需要适当延长疗程,以达到更好的疗效,但是不应该无限制地延长疗程。

       此外,对于代偿期CHB肝硬化患者也可采用Peg-IFN-ɑ治疗,但需密切监测相关不良反应;≥5CHB儿童也可采用Peg-IFN-ɑ治疗。

       2、鼓励探索Peg-IFN-ɑ在追求临床治愈和降低肝癌风险方面的作用

新版《指南》鼓励大家对Peg-IFN-ɑ治疗进行探索和研究的两个方面:追求更高临床治愈和探索进一步降低肝癌的风险。

      (1)追求临床治愈

       我们提出“临床治愈”的理念,现阶段就是核苷(酸)类似物经治人群联合应用Peg-IFN-ɑ治疗,会使一部分患者获得HBsAg消失,达到临床治愈。在核苷(酸)类似物经治人群联合应用Peg-IFN-ɑ治疗,使一部分患者获得临床治愈的策略方面,国内外专家学者做了大量相关工作和探索。虽然新版《指南》对这部分内容没有给出推荐意见,但是有文字描述,鼓励大家在这方面积极进行探索。

       没有给出推荐意见的原因是还需要进行研究,包括核苷(酸)类似物经治人群什么时候启动联合治疗,什么状态的经治人群联合Peg-IFN-ɑ治疗的效果会更好?是HBsAg水平<1500 IU/mL、<300 IU/mL,还是其他阈值?

       此外,仍需要对联合治疗的性价比进行分析,例如,对于HBsAg水平<1500 IU/mL和<300 IU/mL时启动联合治疗,是不是<300 IU/mL时启动联合治疗的性价比更高,药物经济学或卫生经济学数据更好?

       对于核苷(酸)类似物经治患者联合治疗的适应证选择,或者是入组标准,需要进一步研究。需要联合治疗多长时间:固定一年,个体化治疗,还是用到两年?这些都需要进行进一步研究加以证实。

需要进一步研究核苷(酸)类似物经治人群联合应用Peg-IFN-ɑ治疗后的长期获益,停药后需要进行长期随访,观察复发率等情况,总体看,联合治疗患者的长期获益良好,但是,需要进一步的数据支持。

       综上所述,核苷(酸)类似物经治人群联合Peg-IFN-ɑ治疗,使部分优势患者获得临床治愈的理念,我们是积极鼓励的,也希望大家进行相关的探索研究。

     (2)降低肝癌风险

      关于Peg-IFN-ɑ在治疗乙型肝炎中地位的另外一个方面,新版《指南》有描述性的一段话:Peg-IFN-ɑ治疗进一步降低HBV相关肝癌的风险。有研究数据表明,对应用核苷(酸)类似物治疗5年的患者和曾经应用Peg-IFN-ɑ治疗者随访5年、10年的数据,发现Peg-IFN-ɑ治疗组的肝癌发生率低于核苷             (酸)类似物治疗组。

       这一现象非常令人感兴趣,因为应用目前的核苷(酸)类似物治疗,可以有效控制疾病进展,减少肝硬化和肝癌的发生,减少肝功能失代偿的发生,但是没有完全阻断肝癌的发生风险,仍然有一部分患者发生肝癌,所以如何进一步降低肝癌的风险是目前很重要的研究课题和研究方向。

       通过Peg-IFN-ɑ治疗的初步研究结果,恰恰可以看到这方面的苗头,鼓励进行进一步的研究探索。对患者个体而言,一旦发生肝癌,就是终末期的表现,我们期望找到更好的办法,能够进一步降低肝癌的发生风险,从这方面考虑,Peg-IFN-ɑ是一个可选的药物,需要进一步评价。

       但是,对于这部分内容,新版《指南》只是描述了数据,强调需要进一步研究Peg-IFN-ɑ联合治疗的一些问题,包括性价比的问题和长期风险的问题,也包括真实的疗效数据,因为现有研究的样本量有限,所以指南没有给出推荐意见,但是,将相关内容写到指南里的态度,就是鼓励大家进行相关临床应用的探索研究。

       与上一版指南不同,新版《指南》将Peg-IFN-ɑ作为代偿期肝硬化患者的推荐药物,如果Peg-IFN-ɑ能够进一步降低肝癌的风险,对治疗肝硬化人群的效率可能会更高,因为肝硬化患者是更高危的人群。所以,对代偿期肝硬化患者使用干扰素的策略,一方面是追求临床治愈,另一方面是进一步降低肝癌的风险,都值得深入研究。

       此外,曾经的失代偿期肝硬化患者更是肝癌的高风险人群,如何降低其风险是需要研究解决的临床课题。


        新版《指南》对于实现2030年消除乙型肝炎”的目标具有重大意义


       基于世界卫生组织(WHO)提出至2030年消除乙型肝炎的目标,2019年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》进行了相应的更新,包括进行有效预防、阻断母婴传播的理念,以及积极治疗干预的理念,都是降低发病率和病死率的具体措施。

       在阻断母婴传播方面,阻断母婴传播抗病毒指征放宽了,即如果妊娠中后期的病毒载量>2×105 IU/mL,在2428周开始预防性抗病毒治疗,这是为了进一步降低母婴传播的风险,实际上,是进一步控制和降低发病率。新生儿注射乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的策略,也是围绕着降低发病率。在阻断母婴传播方面,新版《指南》的这一变化,与欧美国家指南是一致的。

       在降低病死率方面,积极干预治疗,扩大了抗病毒治疗的适应证,本身就是为了降低病死率,因为患者接受治疗,肝硬化和肝癌的发生风险自然就会下降,这是降低病死率的理念。另外,包括追求临床治愈,包括应用干扰素治疗,进一步降低肝癌的风险,对这些探索性研究的鼓励,也是为了降低病死率。

       结语:

       总体而言,新版《指南》的出台,相信会为2030年达到WHO消除乙型肝炎的目标,发挥积极的作用。但是,我们需要进行推广和普及工作,让更多医生,尤其是广大基层医生理解指南、依从指南,并且希望能够超越指南,进行更多的深入研究。随着新技术和新方法的应用,指南还需要不断更新,以适应消除乙型肝炎的战略目标,把新技术和新理念引入慢性乙型肝炎的治疗,进一步为消除乙型肝炎作出相应的贡献。

       参考:

       中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华临床感染病杂志,12(6):401-428. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2019.06.001.

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